近期，陳忠教授團隊在癫痫伴發認知功能障礙的機制研究方面取得新成果，在《Acta Pharmacologica Sinica》（中科院一區top雜志）在線發表了題為“Chemogenetic inhibition of subicular seizure-activated neurons alleviates cognitive deficit in male mouse epilepsy model”的研究論文。該研究使用即早基因驅動的細胞标記技術來特異性标記并調控海馬下托“發作激活”的神經元，揭示了海馬下托“發作激活”神經元參與癫痫發作及伴發認知功能障礙的作用。

癫痫是一種常見的神經系統疾病，以反複發作為特征，影響全球近7000萬人。認知障礙是癫痫一種常見的并發症，據統計近一半以上癫痫患者存在認知障礙，尤其是發作起源于海馬等颞葉區的颞葉癫痫患者，其認知障礙發生的幾率超80%以上，嚴重影響患者生活質量，給患者家庭和社會帶來巨大壓力。然而，目前關于癫痫伴發認知功能障礙的機制不清且尚無有效治療手段。

由特殊事件經曆激活的神經元可通過生物物理或生物化學變化對記憶進行存儲和提取，被稱之為“印迹細胞”。神經元可通過即早基因，包括c-fos等激活以對外界刺激做出反應，從而調節突觸可塑性相關基因的表達，實現記憶的提取。海馬下托作為海馬體的輸出門控，生理上可編碼空間工作記憶和包括地點、速度和軌迹等導航信息。課題組長期從事癫痫的發病機制解析與治療藥物靶點的發現研究，前期重點關注癫痫發病中以海馬下托為核心的的神經環路“興奮-抑制”平衡機制與調控治療策略及藥物新靶點研究（Neuron, 2017; Ann Neurol, 2019, 2021,2023; Biol Psychiat, 2020; Nat Nanotech, 2020; Nat Commun, 2020, 2022a,b; iScience, 2022; ScienceAdv,2022）。海馬下托在認知中的特征及其在癫痫中的關鍵作用使其成為治療癫痫伴發認知障礙的潛在靶點。然而，海馬下托是否直接參與癫痫伴發認障礙尚不清楚。

本研究中，實驗人員首先使用即早基因驅動的細胞标記技術（E-SARE），标記了海馬下托腦區中由癫痫發作所激活的神經元集群。接着在小鼠海馬電點燃模中，利用在體鈣信号記錄的手段驗證了這群“發作激活”神經元在癫痫發作中的參與情況。接下來，作者進一步探索其對癫痫發作的具體作用如何，發現化學遺傳學選擇性抑制海馬下托“發作激活”神經元能夠降低癫痫發作嚴重程度。有趣的是，抑制這群神經元同樣也可以有效地減輕癫痫伴發認知功能損傷。

接着，研究人員進一步探究海馬下托“發作激活”神經元發揮作用的特征。首先對這群神經元亞型進行分析，發現80%以上都是谷氨酸能神經元，10%為GABA能抑制性神經元。研究人員在對正常小鼠進行在體鈣信号記錄時，發現海馬下托谷氨酸能神經元在認知行為測試中對新的物體以及移動物體均有很好響應，進一步發現化學遺傳學抑制海馬下托全部的谷氨酸能神經元損傷正常小鼠認知功能，說明海馬下托谷氨酸能神經元在認知中十分重要，但是整體調控會導緻認知損傷的不良後果。同時，研究人員同樣用E-SARE标記了海馬下托“發作激活”的GABA能抑制性神經元，發現調控這群神經元對癫痫發作本身和癫痫伴發認知功能均無影響。結果提示海馬下托“發作激活”的谷氨酸能神經元主要參與癫痫中認知障礙的作用。

接下來，研究人員進一步探究了抑制海馬下托“發作激活”的神經元對癫痫伴發認知功能障礙有保護作用的原因。研究人員對認知激活的神經元進行标記，發現抑制海馬下托“發作激活”神經元可以增加“認知激活”神經元的數量。兩部分類型神經元存在部分共定位。同時，研究人員聯合使用化學遺傳學和鈣信号記錄手段，調控并記錄海馬下托“發作激活”神經元在認知任務測試中的鈣活動，發現抑制這群神經元可提高其在認知行為中的鈣活動響應。綜上結果說明抑制海馬下托“發作激活”神經元可增加“認知激活”神經元的招募來發揮改善癫痫中認知障礙的作用。

本文第一作者為我校博士後楊琳，我校博士生張琪和吳雪清為共同第一作者，我校陳忠教授和汪儀研究員為本文的共同通訊作者。研究受到了科技部“腦計劃”課題、重點研發項目課題、國家基金委優青項目以及浙江省自然科學基金重大項目資助。