近期，我院陳忠教授及汪儀研究員團隊在Acta Pharmacologica Sinica在線發表了題為“Small-molecule caspase-1 inhibitor CZL80 terminates refractory status epilepticus via inhibition of glutamatergic transmission”的研究論文，首次揭示了課題組前期發現的新型特異性Caspase-1小分子抑制CZL80具有治療耐藥新癫痫持續狀态（SE）的作用，并揭示其通過逆轉神經炎症介導的興奮性谷氨酸能突觸傳遞增加而發揮療效機制。該研究為Caspase-1參與耐藥性SE的發病機制提供了實驗基礎，并為耐藥性SE的臨床治療提供潛在藥物靶點和新型化合物。
癫痫持續狀态（SE）是一種不可預測、嚴重危及生命的急症，其特點是異常長時間無法自限性終止的癫痫發作。常見以GABAA受體為靶點的一線抗發作藥對其治療有限，且極易在狹窄的治療窗内産生耐藥性。因此，迫切需要深入闡明耐藥性SE的發病機制并探尋其治療的潛在藥物靶點。
前期大量研究發現Caspase-1誘導的神經炎症在多種耐藥性癫痫中發揮着至關重要的作用。陳忠教授團隊前期發現的新型特異性Caspase-1小分子抑制劑CZL80在常見類型的癫痫中具有廣譜的抗癫痫活性，還能降低臨床耐藥性癫痫患者的神經元興奮性，但是其對于耐藥性SE是否具有療效尚不明确。為此，本研究在前期工作的基礎上，利用整體動物耐藥性SE模型、藥理學幹預、基因幹預結合在體神經遞質釋放等手段，深入探究了CZL80對于耐藥性SE的作用特征及機制。
該研究首先建立了經典的小鼠海人藻酸（KA）誘導的SE模型，發現CZL80對SE的治療潛力，同時顯著降低了死亡率。利用聯合給藥的模式進一步發現CZL80能終止地西泮耐藥性SE，并将治療時間窗延長至3小時，且對SE引起的神經元損傷具有一定的保護作用，為耐藥性SE的臨床治療提供了良好的研究基礎。
本研究進一步利用Caspase-1-/-和IL1R1-/-轉基因敲除小鼠，發現CZL80對耐藥性SE的終止作用依賴于caspase-1/IL-1β炎症通路。此外，對癫痫小鼠海馬下托谷氨酸神經遞質釋放進行在體記錄驗證了CZL80可以抑制神經炎導緻的異常增強的谷氨酸能傳遞。本研究提示Caspase-1是有效治療耐藥性SE的潛在藥物靶點，而新型Caspase-1小分子抑制劑CZL80可能是具有抗耐藥性SE活性的先導化合物。
該研究的第一作者為我院碩士生王菲，我校第一臨床醫學院博士後王宇以及我院碩士研究生張擎陽為共同第一作者。陳忠教授和汪儀教授為本文的共同通訊作者。研究也得到了浙江大學伟德国际1946官网崔孫良教授的幫助和支持。研究受到了國家國家自然科學基金、浙江省自然科學基金等的資助。
原文鍊接：
https://www.nature.com/articles/s41401-024-01257-0
團隊近照：
浙江省神經藥理學與轉化研究重點實驗室
